Клинико-генетические характеристики метафизарной хондродисплазии МакКьюсика (гипоплазии хряща и волос), обусловленной мутациями в гене RMRP, в детском возрасте: собственные наблюдения и обзор литературы

Введение. Метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюсика (МХДМ) (OMIM: #250250) (гипоплазия хряща и волос) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются непропорциональный нанизм, истончение волос и гипотрихоз. У части пациентов отмечается клеточный и гуморальный иммунодефицит, бронхоэктазы и болезнь Гиршпрунга. Больные имеют повышенный риск возникновения злокачественных новообразований и гипопластической анемии. МХДМ — одно из редких моногенных заболеваний, обусловленных мутациями в гене RMRP, кодирующем не белок, а нетранслируемую РНК. К настоящему времени описано 123 патогенных варианта. Обнаружение клинико-генетических корреляций у больных с различными типами и локализацией мутаций в гене будет способствовать совершенствованию представлений о патогенетических механизмах заболевания и позволит прогнозировать спектр и тяжесть клинических симптомов у отдельных больных.

Материалы и методы исследования. Нами представлено первое описание клинико-генетических характеристик двух российских больных с МХДМ, обусловленной мутациями в гене RMRP, и проведено их сопоставление с литературными данными. Диагноз в обоих случаях был подтвержден при анализе гена RMRP методом прямого автоматического секвенирования по Сенгеру.

Результаты. Анализ особенностей клинических проявлений наблюдаемых нами больных и пациентов, описанных в литературе, показал наличие типичных скелетных и внескелетных проявлений, позволяющих заподозрить наличие МХДМ при клиническом осмотре. У наблюдаемых нами российских больных обнаружена мажорная мутация в популяциях амишей и финнов, n.71A>G, в компаунд-гетерозиготном состоянии с двумя другими: у одного больного с ранее описанной мутацией n.80G>A, а у другого — с вновь выявленной мутацией n.76C>T. Все обнаруженные мутации были локализованы в высококонсервативной области первого домена, которому принадлежит основная роль в функционировании эндорибонуклеазного комплекса.

Выводы. Учитывая малые размеры гена и наличие специфических признаков МХДМ, самым точным и дешевым способом молекулярно-генетической диагностики является определение мутаций в гене RMRP методом прямого автоматического секвенирования по Сенгеру. Своевременная диагностика МХДМ позволяет выбрать правильную тактику наблюдения пациентов с данной патологией. 

1. McKusick VA, Eldridge R, Hostetler JA, et al. Dwarfism in the Amish. II. Cartilage-hair hypoplasia. Bull Johns Hopkins Hosp. 1965;116:285–326.

2. Mäkitie O, Kaitila I. Cartilage-hair hypoplasia-clinical manifestations in 108 Finnish patients. Eur J Pediatr. 1993;152(3):211–217. doi: 10.1007/BF01956147

3. Ridanpää M, van Eenennaam H, Pelin K, et al. Mutations in the RNA component of RNase MRP cause a pleiotropic human disease, cartilage-hair hypoplasia. Cell. 2001;104(2):195–203. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00205-7

4. Mäkitie O, Rajantie J, Kaitila I. Anaemia and macrocytosis — unrecognized features in cartilage-hair hypoplasia. Acta Paediatr. 1992;81(12):1026–9. doi: 10.1111/j.1651-2227.1992.tb12168.x

5. Williams MS, Ettinger RS, Hermanns P, et al. The natural history of severe anemia in cartilage-hair hypoplasia. Am J Med Genet A. 2005;138(1):35–40. doi: 10.1002/ajmg.a.30902

6. Mäkitie O, Pukkala E, Teppo L, Kaitila I. Increased incidence of cancer in patients with cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr. 1999;134(3):315–318. doi: 10.1016/s0022-3476(99)70456-7

7. Taskinen M, Ranki A, Pukkala E, et al. Extended follow-up of the Finnish cartilage-hair hypoplasia cohort confirms high incidence of non-Hodgkin lymphoma and basal cell carcinoma. Am J Med Genet A. 2008;146A(18):2370–2375. doi: 10.1002/ajmg.a.32478

8. Kaitila I, Perheentupa J. Cartilage-hair hypoplasia (CHH). In: Eriksson AW, Forsius HR, Nevanlinna HR, eds. Population Structure and Genetic Disorders. New York: Academic Press (pub.); 1980. pp. 588–591.

9. Mäkitie O. Cartilage-hair hypoplasia in Finland: epidemiological and genetic aspects of 107 patients. J Med Genet. 1992;29(9):652– 655. doi: 10.1136/jmg.29.9.652

10. Hsieh C-L, Donlon TA, Darras BT, et al. The gene for the RNA component of the mitochondrial RNA-processing endoribonuclease is located on human chromosome 9p and on mouse chromosome 4. Genomics. 1990; 6(3):540–544. doi: 10.1016/0888-7543(90)90483-b

11. Clayton DA. A big development for a small RNA. Nature. 2001;410(6824):29–31. doi: 10.1038/35065191

12. Bonafe L, Schmitt K, Eich G, et al. RMRP gene sequence analysis confirms a cartilage-hair hypoplasia variant with only skeletal manifestations and reveals a high density of single-nucleotide polymorphisms. Clin Genet. 2002;61(2):146–151. doi: 10.1034/j.1399-0004.2002.610210.x

13. Horn D, Rupprecht E, Kunze J, Spranger J. Anauxetic dysplasia, a spondylometaepiphyseal dysplasia with extreme dwarfism. J Med Genet. 2001;38(4):262–5. doi: 10.1136/jmg.38.4.262

14. Mäkitie O, Vakkilainen S, Thiel CT. Cartilage-Hair Hypoplasia — Anauxetic Dysplasia Spectrum Disorders. March 15, 2012; Last Update: August 6, 2020. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84550. Accessed on April 5, 2021.

15. Ridanpää M, Sistonen P, Rockas S, et al. Worldwide mutation spectrum in cartilage-hair hypoplasia: ancient founder origin of the major 70A-G mutation of the untranslated RMRP. Eur J Hum Genet. 2002;10(7):439–447. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200824

16. Ridanpää M, Jain P, McKusick VA, et al. The major mutation in the RMRP gene causing CHH among the Amish is the same as that found in most Finnish cases. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;121C(1):81–83. doi: 10.1002/ajmg.c.20006

17. Nakashima E, Mabuchi A, Kashimada K, et al. RMRP mutations in Japanese patients with cartilage-hair hypoplasia. Am J Med Genet A. 2003;123A(3):253–256. doi: 10.1002/ajmg.a.20281

18. Gomes ME, Calatrava Paternostro L, Moura VR, et al. Identification of Novel and Recurrent RMRP Variants in a Series of Brazilian Patients with Cartilage-Hair Hypoplasia: McKusick Syndrome. Mol Syndromol. 2020;10(5):255–263. doi: 10.1159/000501892

19. Steinbusch MMF, Caron MMJ, Surtel DAM, et al. Expression of RMRP RNA is regulated in chondrocyte hypertrophy and determines chondrogenic differentiation. Sci Rep. 2017;7(1):6440. doi: 10.1038/s41598-017-06809-5

20. Mäkitie O, Sulisalo T, de la Chapelle A, Kaitila I. Cartilage-hair hypoplasia. J Med Genet. 1995;32(1):39–43. doi: 10.1136/jmg.32.1.39

21. Coupe RL, Lowry RB. Abnormality of the hair in cartilagehair hypoplasia. Dermatologica. 1970;141(1):329–334. doi: 10.1159/000252497

22. Narayanan DL, Shukla A, Siddesh AR, et al. Cartilage hair hypoplasia: two unrelated cases with g.70 A > G mutation in RMRP gene. Indian J Pediatr. 2016;83(9):1003–1005. doi: 10.1007/s12098-015-1947-4

23. Kostjukovits S, Klemetti P, Föhr A, et al. High prevalence of bronchiectasis in patients with cartilage-hair hypoplasia. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(1):375–378. doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.023

24. Rider NL, Morton DH, Puffenberger E, et al. Immunologic and clinical features of 25 Amish patients with RMRP 70 A-->G cartilage hair hypoplasia. Clin Immunol. 2009;131(1):119–128. doi: 10.1016/j.clim.2008.11.001

25. Faitelson Y, Manson D. Cartilage-hair hypoplasia: a spectrum of clinical and radiological findings. LymphoSign Journal. 2015;2(3):157–164. doi: 10.14785/lpsn-2015-0009

26. Klemetti P, Valta H, Kostjukovits S, et al. Cartilage-hair hypoplasia with normal height in childhood-4 patients with a unique genotype. Clin Genet. 2017;92(2):204–207. doi: 10.1111/cge.12969

27. Mäkitie O, Heikkinen M, Kaitila I, Rintala R. Hirschsprung's disease in cartilage-hair hypoplasia has poor prognosis. J Pediatr Surg. 2002;37(11):1585–1588. doi: 10.1053/jpsu.2002.36189

28. Thiel CT, Mortier G, Kaitila I, et al. Type and level of RMRP functional impairment predicts phenotype in the cartilage hair hypoplasia-anauxetic dysplasia spectrum. Am J Hum Genet. 2007;81(3):519–529. doi: 10.1086/521034

29. Vakkilainen S, Costantini A, Taskinen M, et al. Metaphyseal dysplasia without hypotrichosis’ can present with late-onset extraskeletal manifestations. J Med Genet. 2020;57(1):18–22. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106131